Abstract
The study investigated the growth-inhibiting and apoptosis mediating effects of B. serrata extract as monotherapy and combination therapy with DOX against hepatocellular carcinoma cell lines. Boswellic acid rich fraction of B. serrata extract was prepared. MTT assay on HepG2 and Hep3B cells was carried out using B. serrata alone and in combination with DOX. Further, caspase-3 activity, TNF- level, and IL-6 level were estimated. Isobolographic analysis was carried out to evaluate the effect of combination therapy. Additionally, protective effect of B. serrata extract on DOX induced hepatic toxicity was also evaluated in Wistar rats. B. serrata extract inhibited growth of HepG2 (IC50 value of 21.21 ± 0.92 g/mL) as well as HepG2 (IC50 value of 18.65 ± 0.71 g/mL). DOX inhibited growth in HepG2 and Hep3B cells with an IC50 of 1.06 ± 0.04 g/mL and 1.92 ± 0.09 g/mL. Isobolographic analysis showed combination index (CI) of DOX and B. serrata extract of 0.53 ± 0.03 to 0.79 ± 0.02 suggesting synergistic behavior against the two cell lines. B. serrata extract also caused dose dependent increase in caspase-3 activity, TNF- level, and IL-6 level which was higher ( < 0.001) with DOX (1 M) and B. serrata extract (20 g/mL) combination. B. serrata extract also protected Wistar rats against DOX induced hepatic toxicity.
Introduzione
Il carcinoma epatocellulare (HCC) è uno dei tumori più comuni e la principale causa di mortalità correlata al cancro a livello globale. L’incidenza dell’HCC sta aumentando anche in Asia, Africa, Europa e Stati Uniti. La mancanza di biomarcatori affidabili per rilevare l’HCC in fase iniziale ha causato la manifestazione di stadi avanzati nella maggior parte dei pazienti quando la resezione chirurgica non è possibile. Pertanto la chemioterapia rimane la strategia praticabile per il trattamento di casi inoperabili di carcinoma epatocellulare. La doxorubicina (DOX) è uno dei farmaci antitumorali ampiamente utilizzati nel trattamento di vari tumori maligni incluso l’HCC. Tuttavia, il tasso di risposta con DOX come singolo agente è inferiore al 20% mentre la sopravvivenza mediana è di soli 4 mesi. Inoltre, l’uso clinico di DOX è limitato da gravi effetti avversi al tessuto epatico non tumorale. Funzionalità epatica compromessa, pancitopenia grave e mucosite con terapia DOX possono richiedere di ridurre il dosaggio. Tuttavia, i meccanismi della citotossicità mediata da DOX sono diversi nel cancro e nei tessuti normali. Questa differenza nella tossicità mediata da DOX può essere utilizzata come un’opportunità per migliorare la terapia antitumorale con DOX.
Gli estratti di Boswellia, derivati dalla pianta Boswellia serrata (B. serrata)(una delle specie di Boswellia da cui si ricava l’incenso), sono noti per i loro effetti antiinfiammatori nel trattamento dell’artrite, della colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Sono stati anche proposti acidi boswellici di B. serrata per fornire attività antineoploastica attraverso le loro proprietà antiproliferative e proapoptotiche in più linee cellulari tumorali umane, tra cui cellule di meningioma, cellule di leucemia, cellule di melanoma, cellule di fibrosarcoma, cellule del cancro del colon e cellule del cancro alla prostata.
Gli acidi boswellici (BA) di Boswellia serrata possono indurre apoptosi nelle cellule tumorali attraverso l’attivazione della famiglia di bcl-2 proapoptotica e della caspasi-3 e la sovraregolazione dei livelli di DR4 e TNF-R1 dei recettori della morte cellulare, portando all’attivazione di caspasi-8 .
La terapia multidrug è una pratica comune in oncologia poiché può ottenere risultati terapeutici migliori rispetto alla monoterapia e può anche minimizzare gli effetti avversi. Pertanto è imperativo progettare nuovi approcci combinati con DOX che consentano la riduzione della dose, aumentino l’efficacia del farmaco e riducano la tossicità.
Il presente studio si proponeva di indagare gli effetti di inibizione della crescita e dell’apoptosi dell’estratto di B. serrata da solo e in combinazione con DOX al fine di fornire una nuova terapia adiuvante per l’HCC.
Conclusione
In conclusione, i nostri dati forniscono prove convincenti che il trattamento combinato è efficace contro le cellule HepG2 e Hep3B mediante induzione dell’apoptosi. Mentre le opzioni chemioterapiche attualmente disponibili sono associate ad effetti avversi inevitabili, l’estratto di B. serrata orale fornisce speranza come utile agente antitumorale con tossicità significativamente inferiore sul tessuto epatico normale. Pertanto l’uso sinergico di estratti di B. serrata e di DOX in terapia combinata potrebbe essere una nuova strategia per il trattamento dell’HCC e probabilmente produrre una tossicità minore rispetto ai regimi attualmente utilizzati.
